激素受体阳性（HR+）以及人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌是一种特殊的乳腺癌亚型，由于HR和HER2信号通路之间存在交互转导作用，以致内分泌治疗和抗HER2治疗相互影响和制约，如何合理且有效地治疗HR+/HER2+乳腺癌成为乳腺癌治疗领域的难点之一。2023年6月26日，一项研究者发起的单臂、多中心、Ⅱ期PLEHERM研究全文发表于《BMC medicine》（IF=11.8）[1]。结果显示，吡咯替尼+来曲唑一线治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌（MBC）显示出良好的抗肿瘤效果，临床获益率（CBR）为71.7%，客观缓解率（ORR）为64.2%，中位无进展生存期（PFS）为13.7个月。并且整体安全性良好。研究结果支持吡咯替尼+来曲唑为HR+/HER2+ MBC患者提供一种全口服、免化疗的一线治疗方案。
HR+/HER2+乳腺癌亟待探索新的治疗方案，小分子TKI联合内分泌治疗值得探索
HR+/HER2+乳腺癌占HER2+乳腺癌的50%左右，约占总体乳腺癌的10%[2]。目前，抗HER2靶向治疗联合化疗是HER2+晚期乳腺癌的标准一线治疗方案，无论其HR状态如何。包括NCCN、ESMO、CSCO等国内外权威指南均强调HR+/HER2+乳腺癌的早期和晚期治疗应基于抗HER2治疗，然后在此基础上，联合化疗或内分泌治疗[2]。但既往有研究表明，在HR+/HER2+乳腺癌患者中，化疗的不良反应发生率高于内分泌治疗[3]。
HER2信号通路和HR信号通路之间的交互信号转导能使肿瘤更易耐药与进展。有研究报道，HR+或HR高表达会降低抗HER2治疗的敏感性，较HR阴性（HR-）或HR低表达乳腺癌患者从抗HER2治疗中的获益减少，而HER2过表达也降低了内分泌治疗的敏感性[2]。抗HER2靶向药物联合内分泌治疗能同时阻断HER2和HR信号通路，在HR+/HER2+乳腺癌中发挥协同作用，从而进一步提高疗效，这在多项临床研究中已得到充分证实。例如TAnDEM研究证实了曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂（AI）能显著改善HR+/HER2+ MBC患者的中位PFS[4]。除单克隆抗体外，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在治疗HER2+乳腺癌中也发挥着重要作用。一项III期随机对照试验也表明，Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼+来曲唑能够显著改善HR+/HER2+ MBC患者的中位PFS[5]。
吡咯替尼是一种口服、不可逆的泛HER TKI，靶向HER1、HER2和HER4。既往PHOEBE研究已经证实吡咯替尼+卡培他滨在HER2+ MBC中的疗效优于Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼+卡培他滨，但是吡咯替尼联合内分泌治疗在晚期乳腺癌中的疗效目前尚未有相关研究[1]。这项吡咯替尼+来曲唑一线治疗HR+/HER2+ MBC的PLEHERM研究，旨在为这类患者探索出一种有效的新型治疗选择。
吡咯替尼+来曲唑高效低毒，或为HR+/HER2+MBC提供全口服、免化疗的一线治疗新选择
PLEHERM是由研究者发起的一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，研究纳入2019年11月至2021年12月的53例HER2+/HR+ MBC患者，入组患者为18-70岁，既往未接受过针对转移性疾病的抗肿瘤治疗。治疗方案为吡咯替尼400mg和来曲唑2.5mg，每天一次，绝经前患者合并应用卵巢功能抑制（OFS）。直至疾病进展、不可耐受毒性或撤回知情同意书。研究主要终点为CBR，次要终点包括ORR、PFS、总生存期（OS）和安全性。
? 疗效方面，在所有患者中，共51例患者接受了至少1次疗效评估。CBR为71.7%，ORR为64.2%。所有亚组患者的CBR一致。中位PFS为13.7个月，1年PFS率为54.86% 。
? 安全性方面，常见的任何级别治疗相关不良事件是腹泻（94.3%）、高甘油三酯血症（35.8%）和血肌酐升高（34.0%）。10例患者（18.9%）出现≥3级腹泻。未发现新的或非预期AE，所有AE均可管理。
PLEHERM研究全文发表于《BMC medicine》权威期刊，是对于该研究优异成果的充分肯定。
? 从入组人群特点上看，该研究全部入组中国患者，并且既往在（新）辅助治疗阶段接受化疗的患者比例高达60.4%，接受曲妥珠单抗的患者比例为22.6%（CLEOPATRA研究为11.7%[6]，PHILA研究为15.5%[7]），符合当前中国临床实践。
? 从方案设计上看，吡咯替尼+来曲唑可同时阻断HER2和HR信号通路，有效克服耐药的发生。并且两药均为口服，用药更加便捷，有效增加了患者的治疗依从性。该研究中未探索联合CDK4/6抑制剂的有效性，与当时CDK4/6抑制剂在国内的用药可及性较差相关。
? 从疗效数据上看，虽然并非头对头对比研究，但吡咯替尼+来曲唑的中位PFS（13.7个月）在数值上优于既往拉帕替尼+来曲唑的相关探索（中位PFS为8.2个月）[5]。并且PLEHERM研究亚组分析显示，相比既往未接受过曲妥珠单抗治疗的患者，曲妥珠单抗经治患者更能从吡咯替尼+来曲唑的治疗中获益（CBR：83.3% vs 68.3%），这与PHILA和PANDORA研究报告的结果相似。
? 从安全性数据上看，最常见治疗相关AE为腹泻，这与既往吡咯替尼相关研究报道一致，但是≥3级腹泻发生率明显低于其他研究，提示吡咯替尼联合内分泌治疗的毒性可能低于吡咯替尼联合化疗。
PLEHERM研究结果表明，吡咯替尼+来曲唑或为HR+/HER2+ MBC患者提供一种高效、低毒、全口服、免化疗的一线治疗新选择，无论既往是否接受过曲妥珠单抗治疗。此外，对于不适合接受CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2+MBC患者，吡咯替尼+来曲唑也提供了一种可行的治疗选择。
吡咯替尼+达尔西利+内分泌治疗在HR+/HER2+乳腺癌中极具前景，PLEHERM研究进一步丰富临床治疗选择
HR+/HER2+乳腺癌仍属于HER2信号通路为主导的一类乳腺癌，应首先归于HER2+乳腺癌，在抗HER2治疗的基础上，再根据HR状态决定是否结合内分泌治疗等策略。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，多项临床试验显示，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗具有协同作用，这种联合方案已成为HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗选择。既往也有大量数据支持CDK4/6抑制剂与抗HER2靶向治疗具有协同作用[2]。例如monarchHER研究表明，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群较曲妥珠单抗+化疗可以显著改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的中位PFS和中位OS[8]。
目前针对HR+/HER2+MBC，探索同时阻断HER2和HR信号通路的治疗方案已成为热点方向，并且在此基础上进一步联合CDK4/6抑制剂也展现出广阔应用前景，诸如吡咯替尼和达尔西利都进行了积极探索。
? 吡咯替尼+达尔西利+来曲唑治疗HR+/HER2+ MBC的Ib期LORDSHIPS临床研究表明，总体客观缓解率（ORR）达到66.7%，中位无进展生存期（PFS）长达11.3个月，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR更是高达85.7%，中位PFS尚未达到；抗HER2二线治疗亚组的ORR为50.0%，中位PFS为10.9个月[9]。
? II期PLEASURABLE研究在LORDSHIPS基础上，进一步验证了吡咯替尼+达尔西利+内分泌治疗（由研究者决定来曲唑或氟维司群）在HR+/HER2+晚期乳腺癌中的疗效和安全性。总人群的ORR为68.1%，疾病控制率为100%。曲妥珠单抗未经治和经治患者的ORR分别为81.3%和61.3%。中位PFS和中位OS数据尚未成熟[10]。
? Ⅱ期MUKDEN 01研究旨在探索达尔西利+吡咯替尼+来曲唑新辅助HR+/HER2+乳腺癌患者的安全性和有效性，结果表明，三联方案的tpCR率为30.4%，bpCR率为35.4%，并且ORR达到87.4%[11]。
总体而言，吡咯替尼+达尔西利+内分泌治疗对于HR+/HER2+乳腺癌是一种极具前景的治疗方案，不管是晚期一线还是新辅助治疗探索，都呈现出令人鼓舞的治疗活性和良好的安全性特征，有望为HR+/HER2+乳腺癌患者提供一种全口服、免化疗的新型治疗选择。而PLEHERM研究则探索了未联合CDK4/6抑制剂方案的治疗获益，与这种三联方案形成较好互补，可能为HR+/HER2+乳腺癌患者提供更为丰富的治疗选择。
吡咯替尼研究从二线到一线、从晚期到早期，积极覆盖更为广泛的HER2+乳腺癌的获益人群
吡咯替尼作为国产原研1.1类创新药，深耕乳腺癌治疗领域，并取得了令人称赞的成绩。从I期到II期再到III期，吡咯替尼在HER2+乳腺癌治疗领域，取得了一系列突破性研究成果。基于PHILA研究，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）一线治疗HER2+晚期乳腺癌的适应症，在被NMPA纳入优先审评审批程序以来，仅仅时隔6个多月就快速获批。并且PyHT一线治疗方案获得了《?中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》、《中国抗癌协会诊治指南与规范（2022年精要版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）》的共同推荐。
不仅如此，包括PLEHERM研究、PLEASURABLE研究也在积极探索吡咯替尼在HR+/HER2+晚期乳腺癌中的一线治疗地位。从相关进展可以看出，吡咯替尼通过不同的联合配伍，不断完善其晚期一线治疗循证证据，有望覆盖更为广泛的一线治疗获益人群，前景值得期待。
在当前的HER2+晚期乳腺癌治疗格局下，对于晚期一线未接受PyHT治疗的患者，晚期二线可以选择吡咯替尼+卡培他滨，后续则接受ADC药物治疗，以实现晚期患者的全程获益。
此外，早在2022年5月，基于PHEDRA研究，PyHT方案已经获批用于HER2+早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。2023年CSCO乳腺癌指南已经将该方案纳入HER2+乳腺癌新辅助治疗的II级推荐（1B）。为中国HER2+乳腺癌患者提供了一种大小分子联合应用的新辅助治疗方案。
总体而言，吡咯替尼一路走来，在乳腺癌领域可谓殊荣不断，积极为乳腺癌患者探索出更多治疗可能性，将为越来越多的患者带来福音。
参考文献：
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